作者：谢艾乐西
编辑：毓丹
不知道你有没有遇到过这样的情况。
当你去医院看病，拿回来大大小小的药盒。所幸没有难吃的冲剂，全都是就着水可以吞服的药片。
但是当你真准备吃药的时候，却犯了难。那么老大一颗药丸，光拿在手里都显得蛮有分量，想想要吞下去就犯难。
果然，从此你每次吃药时，都要小小受一番折磨：紧闭双眼，努力调整喉咙，然后心窝还会痛一下。
这般感受，一天要经历两三次。
痛苦之余，你时常忿忿：有的药片，就非要做得这么大不可吗？
药丸太大、吞不下去的困扰，还真不是一个小众事件。
爱荷华大学医院和诊所的医学团队曾对99名候诊者进行调查，其中83%的人每天都要吃至少四片药。结果其中54%的人曾经“经历过药物吞咽困难”，一半的参与者吞药需要费一番功夫——比如就着很多水、或者反复吞咽——才能把药物咽下去；而这些有困难的人，20%的人觉得是因为药片太大。受访者普遍讨厌“巨大的药片”，5个参与者中，4个宁愿吃三个或更多中等大小的药片也不愿意吃一片超大药片[1]。
这不是个例。根据美国食品药品监督管理局引用的数据：估计美国有超过1600万人存在吞咽困难，根据该文章的调查问卷总结，吞咽药物的困难可能影响多达40%的美国人[2]。不止美国。《英国临床药理学杂志》发布的文章，也提到了40%的人经历了“口服固体药物时会出现困难”[3]。
日本庆应义塾大学做了一项关于药物吞咽的调查，共有约1500人参与，结果显示，212名受访者觉得“某些固体药物太大而难以吞咽”，大约占14%[4]。而东邦药品有限公司也收到过709份关于“药片或胶囊太大而吞咽困难”的投诉[5]。
由此可见，药物吞咽很困难这件事，不仅不罕有，反而很普遍。
那么，为什么药片会做得那么大呢？
第一个最直白的原因，就是有的药物“真的需要很大的剂量”才能完成治疗。
药片中，起到直接治疗作用的部分是“药物成分”[6]。药物的剂量多少是影响药片大小、形状等这些的基础[7]。
比如，治疗糖尿病的降糖药，二甲双胍，因为不会增加患者的体重而受颇受欢迎[8]。二甲双胍药片的作用原理是通过减少肝脏葡萄糖生成、减少肠道吸收和增强胰岛素敏感性来有效降低血糖水平[9]。但是，为了达到有效的降糖效果，通常需要以高剂量（500毫克或1000毫克）每天服用2-3次[8]。
某种二甲双胍的品牌，格华止（Glucophage® 1000 毫克），其片剂的尺寸为9毫米×10.5毫米，差不都有人指甲盖大小[8]。
某些情况，比如妊娠糖尿病的治疗，速释药片建议后期可以逐渐增加到“2000毫克至2500毫克”这一区间，分成2-3次服下[9]。可想而知，每次的剂量都不低，对应的药片也不会小。
此外，很多药物往往不是单一成分。有一种药物，叫“固定剂量复方制剂”，也就是“组合药物”。它们通过将两种或更多具有不同药理作用的药物分子结合在一个剂量单位中，达到增强药物效果，延长作用时间等等作用[10]。
一般而言，这种药几乎所有治疗领域都很常见，前几大治疗领域是传染性疾病、心血管疾病、激素分泌、过敏和疼痛。而这种药当中，占比最高的就是“口服”[10]。
但是这样的药的一个很大的问题，就是很可能药片体积太大，造成吞咽困难——尤其是对于老人和儿童。还是以刚刚的二甲双胍为例，它本身就需要较高剂量（500毫克至2000 毫克），当与其他药物组合时，药片体积会再增加一档，导致吞咽困难[10]。
而且，为了避免某些药物之间发生化学反应，它们需要被分层放置，不能融合，这就让原本的一层平地又起一层[10]。
除了前面说过的降糖药，一种抗高血压药——全压达（Twynstar®），就是这样的“组合药物”：由替米沙坦和氨氯地平苯磺酸盐合成，也由于是双层结构，增加药物体积，让主要服用的老年人遭受了吞咽困难[11]。
为了实现不同的药物释放特性，可能有的药层就会剂量很大，或者重量很沉。同样增加了药物的吞咽难度[10]。
不过，这也有可能是由于技术尚不成熟。在一组实验中，实验者通过配方优化、工艺优化（湿颗粒化和压片）以及空间设计，成功将上述全压达药片制成单层，体积减半[11]。
反过来说，目前的组合药物可能都有减少体积的优化空间，只是需要工艺技术的创新。
决定药物大小的另一个因素，是药物的释放速度。
有的药物，出于一些原因，需要被降低释放速度。溶解速率往往还能决定药物的吸收可用性。药片缓释还有一些独特定好处，比如能减少需服药的次数和频率；无需在夜间服药；而且药物快速释放药时，药物会迅速涌入全身；再随着药物代谢，浓度又会降低，而缓慢释放药物这些让峰谷变化平缓些，避免给细胞带来压力；同时，还由于释放的药物浓度恒定在较低水平，降低药物达到毒性水平的可能性；最后，缓慢释放药物可以减轻胃肠不适的副作用[12]。
而药物中除了具体治病的“药物成分”，还有诸多辅料，包括结合粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂等[7]。
这些辅料可以协助控制药物的释放速度。
之前提到的二甲双胍片，有时候就辅以大量包括辅料，包括“释放阻滞剂”，来制作缓释片。而这部分也需要占据一部分体积[14]。同样，这部分体积也可以通过技术改良而减少。
止痛、退烧常用到的布洛芬，也需要被调控药物释放的速度。其中一种叫乙基纤维素（Ethyl Cellulose）的填充剂，经测算就需要占比12%达到理想的药物释放效率，而这部分物质也会占用体积[13]。
除了这种一般的辅料，还有一种“特殊的辅料”：由于大多数药物都是在小肠被吸收的，但是胃是口服药物与胃肠道液体发生强烈接触的第一个器官，所以，为了保护药物经受住胃内低 pH值和大量胃肠道分泌物（包括潜在的降解酶）的考验，有时会给药物外面套一层“包衣”[7][15]。
而增加了包衣后，药片的重量和体积都会增加。一般而言，药片会在增加包衣后增加10%±2%的重量[16]。有的药片为了保证效果，还会使用双层包衣[17]。
除了肠溶片，有时为了延长药片在胃中的停留时间，有些药还会添加一些特殊的物质。比如低密度空心球壳，让这些小球能漂浮在胃液里；或者包裹多层聚合物薄膜、添加药物水凝胶混合物等等，都能让药物在胃里多待一会[18]。不过，无论是空心小球还是多层包膜，都会增加药物的体积。
当然，包衣的目的之一是通过使用特殊的颜色和对比印刷来改善药品的外观，同时也可以掩盖药物的不良味道[19]。
因此，虽然它们或多或少增加了药物的体积和重量，但是用处却实在不容小觑。
但是，由于药物过大，吞咽的痛苦毕竟会让人不愿意服药，甚至困难耽误治疗。所以药学界也做出各种研究，试图把握药物大小的可接受边界。
经过日本东邦药品有限公司的实证研究，长形的药片，长宽高的总和大于2.1厘米的时候吞咽就比较困难了；对于圆形药片，直径8毫米也是一个“临界尺寸”，超过这个直径，患者也会觉得难以吞咽[5]。
美国食品药品监督管理局总结了研究，发现药片直径超过8毫米直径就会显著增加吞咽难度，患者抱怨吞咽困难的比例明显增加。它还建议，药片最大不超过22毫米[2]。
如果下次还遇到比较大的口服药剂，可以试试以下两种方法。
如果是药片，可以用嘴包住瓶口，仰头，挤压水瓶，利用塑料瓶的吸力和水流带动药片顺利吞咽。如果是胶囊，则可以低头前倾，借助重力帮助胶囊更容易通过喉咙[20]。
但是，千万记得遵医嘱，不要“因噎废药”啊。
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